本网讯(通讯员 钦闪闪)胃癌是源自胃粘膜上皮细胞的高度异质性肿瘤。我国是胃癌的高发区，死亡率也远高于世界平均水平。肿瘤免疫微环境（Tumorimmune microenvironment）是指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括周围的血管、各种免疫细胞（如巨噬细胞、成纤维细胞等）、各种信号分子和细胞外基质等。根据“种子与土壤”学说，肿瘤的发生发展是肿瘤细胞与其免疫微环境相互影响、共同进化的结果。大量临床研究表明，免疫浸润程度高的胃癌患者总体上治疗效果不佳，预后较差。

钦闪闪博士团队长期致力于胃癌发生和转移的分子机理研究，相关研究成果先后发表于MTNA（2020）、Oncogene（2021）、CDDisease（2022）及JECCR（2022）等高水平期刊。近日，该团队在胃癌免疫微环境领域取得重要进展，相关工作分别发表于Frontiersin immunology（2022，IF=8.787）及Cell Death Discovery（2023，IF=7.113）期刊。

在题为Serineprotease PRSS23 drives gastric cancer by enhancing tumor associated macrophageinfiltration via FGF2 的研究论文中，我们发现丝氨酸蛋白酶PRSS23在胃癌中过表达，并与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润程度和患者预后不良密切相关。细胞模型证实PRSS23在胃癌中发挥促癌作用。转录组测序分析发现，敲低PRSS23表达会显著抑制FGF2的表达和分泌。FGF-2,也称为碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，已经被证实参与巨噬细胞的M2/TAM极化。有趣的是，在胃癌中M1巨噬细胞浸润程度与胃癌预后良好正相关，而M2/TAM巨噬细胞浸润程度与胃癌预后不良正相关。因此我们认为PRSS23通过调节FGF2的表达和分泌，促进了胃癌中巨噬细胞向M2/TAM极化，进而导致了胃癌进展及预后不良（图1）。

图1 PRSS23促癌机制工作模式图（Frontiers inImmunology）

在题为Cancer-associatedfibroblast-secreted IGFBP7 promotes gastric cancer by enhancing tumorassociated macrophage infiltration via FGF2/FGFR1/PI3K/AKT axis 的研究论文中，我们发现胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)同样参与调节FGF2的表达和分泌。我们先前发表在Oncogene（2021）的研究中已经证实IGFBP7转录本可以与假基因转录本UBE2CP3互作形成稳定的RNA双链体（避免被降解）从而导致癌性lncRNAUBE2CP3过表达，暗示IGFBP7在胃癌中发挥促癌作用。在本研究中我们进一步发现IGFBP7蛋白是由成纤维细胞（CAF）/间质细胞（mesenchymalcell）分泌，并且其表达受到EMT信号通路的严格调节（可被EMT诱导因子 TGFβ诱导，被EMT抑制因子OVOL2抑制）。临床分析和功能实验证实IGFBP7过表达通过激活FGF2/FGFR1/PI3K/AKT轴促进M0巨噬细胞向M2/TAM方向极化，导致胃癌恶性进展和预后不良（图2）。

图2 IGFBP7促癌机制工作模式图（Cell DeathDiscovery）

总而言之，以上研究工作揭示了分泌蛋白PRSS23和IGFBP7在胃癌免疫微环境中的新功能。PRSS23或IGFBP7有望成为临床可行的胃癌预后标志物和胃癌免疫治疗的新靶点。永利官网官方入口为以上研究论文的唯一完成单位，同时特别感谢国家自然科学基金和湖北省自然科学基金对以上研究课题的资助。

论文1链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.955841/full

论文2链接：https://www.nature.com/articles/s41420-023-01336-x